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中科大孙宝林课题组揭示调控VISA菌株万古霉素中度耐药发生及细胞壁代谢的新机制

2020-05-07来源:生命科学与医学部

中国科学技(ji)术大学附属(shu)第一医(yi)院生医部孙宝林教授(shou)课题组(zu)定义并阐释了一(yi)组(zu)新的(de)调控性(xing)蛋白(bai)VraCP参与(yu)Mu50菌(jun)株万古霉素中(zhong)度耐药(yao)发生(sheng)及细胞壁代谢的分子机制(zhi)。相(xiang)关研究(jiu)成果(guo)以VraCP regulates cell wall metabolism and antibiotic resistance in vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus strain Mu50为题(ti)于202155日在线(xian)发表在微生(sheng)物抗(kang)菌(jun)领域知(zhi)名杂志Journal of Antimicrobial Chemotherapy上。

由甲氧西林耐药(yao)性金黄色葡萄球菌(jun)(methicillin-resistant Staphylococcus aureusMRSA)导致的感染正严重(zhong)威胁公(gong)共健康安(an)全,万(wan)古霉素被用于严重(zhong)MRSA感染的临床治疗(liao)。但(dan)近(jin)年(nian)来,有关(guan)万古霉素(su)治疗(liao)失败的临床案例被越来越多的报道。然而,万古霉(mei)素中(zhong)度耐药性金黄色(se)葡萄(tao)球菌(vancomycin-intermediate Staphylococcus aureusVISA)发生发展的(de)机制(zhi)目前仍不是很清楚(chu)。

之前的研究显(xian)示,vraCvraP可能与万古霉素耐(nai)药性相关,但其(qi)背后的机制(zhi)目(mu)前仍未解(jie)析。在本研究(jiu)中,作(zuo)者(zhe)选(xuan)取临床VISA菌株(zhu)Mu50为研究(jiu)对象,证(zheng)实了vraCvraP以(yi)及vraCP在细胞壁代谢及(ji)抗生素耐药(yao)性发生中的作用。研究显示,vraCvraP共转录(lu),且响应万古(gu)霉素刺激,其各自的表达产物VraCVraP并不(bu)稳(wen)定,但(dan)它们(men)可在自然状(zhuang)态下(xia)形成稳(wen)定的蛋白复合物VraCP。与Mu50野生(sheng)型菌株(zhu)相比,vraCvraPvraCP的敲(qiao)除均导致菌株呈现出(chu)变薄的细胞壁(bi),以(yi)(yi)及(ji)增强的细胞壁(bi)相(xiang)关抗生素敏(min)感性(xing),包括万古霉素、替考拉宁、达托霉素以(yi)(yi)及(ji)苯唑西林。值得注意的是,vraCP的突变(bian)可实现VISA到(dao)VSSA的(de)转变。进(jin)一步研究发现(xian),vraCvraPvraCP突(tu)变(bian)体中(zhong)细胞(bao)壁合成相(xiang)关酶(mei)GlySSgtBDdlAlr2的转录水平(ping)明显下调,这(zhei)可能(neng)是突变体细胞壁变薄(bo)及抗生素敏(min)感性增强(qiang)的主要原(yuan)因(yin)。此外,vraCvraP和(he)vraCP突(tu)变体的(de)自溶速率(lv)也明显减慢。与(yu)此(ci)同(tong)时,细胞壁水解相关基因sceDlytMisaA的转录水平也明显下调(diao)。EMSAGFP融合启(qi)动子报(bao)告实验进一步表明(ming),VraC VraCP可通过与靶标基(ji)因(yin)sceDlytMisaA的启动子的直接结合,增强启动子活性,从而促进靶标基因(yin)sceDlytMisaA的(de)表达。而靶(ba)基因启动子(zi)中(zhong)的一(yi)致性序列(5′-TTGTAAN2AN3TGTAA-3′)在VraCP复合物与靶标基(ji)因sceDlytMisaA启动(dong)子的结合中起着至关重要的作用(yong)。以(yi)上研(yan)究加(jia)深了我(wo)们(men)对Mu50菌株万古霉素耐药性发(fa)生机制的认识,为解析(xi)VISA菌株发生发展的机制提供(gong)了新的研究思路(lu)。



该工(gong)作(zuo)由孙(sun)宝林教(jiao)授课题组的博士生王婉莹完成。该研究得到了中科院B类先导项目(XDB2902000)的资助(zhu)。



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