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中国科学技术大学发现介导ILC3s识别组织损伤的关键危险识别受体

2020-07-07来源:生命科学与医学部

免(mian)疫(yi)识别(bie)是免(mian)疫(yi)学研究(jiu)的(de)(de)核心(xin)科学问题(ti)。固有(you)免(mian)疫(yi)识别(bie)受体(ti)能够识别(bie)病原微生物感(gan)染(ran)以及机体(ti)组织损(sun)伤(shang)或者(zhe)内环境(jing)失衡产(chan)生的(de)(de)内源性“危险信号,从而快速启(qi)动固有免疫和炎症(zheng)反应,因而在免疫防御、免疫稳态(tai)和炎症(zheng)性疾病发生中发挥关(guan)键作(zuo)用。近(jin)年来病原(yuan)微生物的(de)(de)固有免疫识别机制研究(jiu)取得了极(ji)大的(de)(de)进展(zhan),目(mu)已经发现(xian)超过(guo)50种固有免(mian)疫识别受体(ti),比如Toll样受体、RIG样受体、NOD样受(shou)体(ti)、cGAS等。除病(bing)原微生物外,固有(you)免疫细胞也能(neng)识别组(zu)织损伤、代谢异常等过程(cheng)中产生的(de)内源性“危险信(xin)号(hao),但是其识别(bie)机制还很(hen)不清楚(chu),目前只发现NLRP3少(shao)数几个危险识别受体(ti)。


三型(xing)固有(you)淋巴(ba)细(xi)胞(type 3 innate lymphoid cells, ILC3s)是(shi)近年(nian)发现的固有免疫细胞,主要位(wei)于粘膜组织。ILC3s可通过产生IL-22促进上皮细胞(bao)增殖和修复(fu),因而在肠(chang)道(dao)、皮肤等粘膜组(zu)(zu)织稳态维持(chi)方面(mian)发挥关(guan)键(jian)作用。过去的(de)研究表明在组(zu)(zu)织损(sun)伤过程中,ILC3s能(neng)被细胞因子、微生物代谢产(chan)物、神经元信号分子等活(huo)化,但一(yi)直不清(qing)楚是否ILC3s可直接识(shi)别组织/细胞(bao)损伤。


202168日,中国科(ke)学(xue)技(ji)术大学(xue)周荣斌/江维教授团队在(zai)Immunity发表(biao)题为“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研(yan)究论文,率先证明(ming)ILC3s可(ke)直(zhi)接识(shi)别组织(zhi)损伤并(bing)发现GPR34在其中发挥关(guan)键作用。



利(li)用葡(pu)聚糖硫酸(suan)钠(dextran sodium sulfate, DSS)诱导(dao)的结肠损(sun)伤模型,研究者发现(xian)清除(chu)中(zhong)性粒细胞会导(dao)致小鼠肠道(dao)损(sun)伤加重、修(xiu)复减弱。机制研究发现(xian)清除(chu)中(zhong)性粒细胞后小鼠结肠组织中(zhong)ILC3s细胞的(de)活化及产生的(de)IL-22减弱(ruo),且(qie)补(bu)充IL-22可(ke)恢复DSS诱导(dao)(dao)的结肠损(sun)伤(shang),说明(ming)结肠损(sun)伤(shang)过程中中性粒细胞介(jie)导(dao)(dao)了ILC3s的活化。为进一步探究中性粒细胞如(ru)何活化ILC3s,利(li)用体外共(gong)培养(yang)和代(dai)谢组学分析,研究(jiu)者(zhe)发(fa)现凋亡的中性粒细(xi)胞(bao)可通(tong)过(guo)释放溶血磷脂(zhi)酰丝氨酸(suan)(lysophosphatidylserine, LysoPS)诱导ILC3s活化(hua)和IL-22产(chan)生。进一步利用(yong)基(ji)因缺陷小鼠和(he)小分(fen)子拮抗剂,研究者证明凋亡的中性粒细胞和(he)LysoPS通过激活(huo)ILC3s表达(da)的G蛋白受体(ti)GPR34促(cu)进ILC3s活化。为进一步(bu)探究GPR34在(zai)组(zu)织修(xiu)复中的(de)作用(yong),研究者利用(yong)Gpr34全身敲除小鼠和ILC3s条(tiao)件敲除小(xiao)鼠证(zheng)明GPR34在结(jie)肠和皮(pi)肤损(sun)伤(shang)模型中对(dui)ILC3s活化、IL-22产(chan)生及组织修复(fu)中均发挥(hui)重(zhong)要(yao)作用。

 

该项研究得到了(le)审稿人的高度评价,认(ren)为(wei)该项工(gong)作“首次证明(ming)ILC3s可感(gan)应危险信号(show for the first time that ILC3 can sense DAMPs发现了一(yi)种新的ILC3s活化方(fang)式(shi)(a new way in which ILC3 are activated via DAMPs


总(zong)之,该研究的创新(xin)性体(ti)现在:(1)首次证(zheng)明(ming)三(san)型固有淋巴细胞可直接识别组(zu)织(zhi)损伤(shang);(2)发现(xian)GPR34是一种新危险识(shi)别受体;(3)提示(shi)GPR34可作为治疗(liao)炎症性肠(chang)病和皮(pi)肤炎症的潜在干(gan)预靶(ba)标。


中国(guo)科学技术(shu)大学博士(shi)后王夏琼、博士(shi)研(yan)究(jiu)生蔡娟、林柏龙为该(gai)论文的共(gong)同第(di)一作(zuo)(zuo)者(zhe)。该(gai)研(yan)究(jiu)工(gong)作(zuo)(zuo)获(huo)得(de)了国(guo)家自然科学基金、科技(ji)部(bu)、中科院和(he)安徽(hui)省项(xiang)目经费支持(chi)。


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   (生医(yi)(yi)学部(bu)(bu)、基础医(yi)(yi)学院(yuan)、附属第一医(yi)(yi)院(yuan)、中(zhong)科院(yuan)天然免(mian)疫与(yu)慢性疾病重点实验室、合肥微尺(chi)度物质(zhi)科学研究(jiu)中(zhong)心、科研部(bu)(bu))


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