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Neuron|张智/徐林/晋艳团队在早期炎症诱发青春期抑郁情绪研究领域取得进展

2020-07-09来源:生命科学与医学部


生命早期(qi)的(de)炎症(zheng),如孕(yun)期(qi)或儿童期(qi)经历创伤和病毒感染等(deng),显著增加个体在(zai)青春期(qi)或成(cheng)年后患上包括(kuo)抑(yi)郁症(zheng)在(zai)内的(de)情感障碍风险,其(qi)发生机制尚不明确。


临床相关研(yan)究显(xian)示,抑郁患(huan)者大脑的ACC突触密度下降和炎症水平的升高。小胶质(zhi)细胞是(shi)大脑驻地(di)免疫(yi)细胞,病理状态(tai)下,活(huo)化的小胶质(zhi)细胞是(shi)脑组织炎症(zheng)状态(tai)的指挥(hui)官(guan),与抑郁(yu)症(zheng)发(fa)生发(fa)展密切相关。那么,经历生命(ming)早期炎症(zheng)的青春期发(fa)育过程中,小胶质(zhi)细胞的活(huo)化模式(shi)以及对神(shen)经(jing)活动调控的改变是否导(dao)致(zhi)青春期的抑郁(yu)情绪呢? 


中(zhong)国科学(xue)(xue)技(ji)术大(da)学(xue)(xue)生命(ming)科学(xue)(xue)与医学(xue)(xue)部张智课题组(zu)长期致力于(yu)研究神(shen)(shen)经环(huan)路的结构(gou)和(he)可塑性在神(shen)(shen)经系统疾病中(zhong)的作用,前期(qi)研究解析了抑(yi)郁和(he)焦虑情绪(xu)与疼痛交互作用的神(shen)(shen)经环(huan)路基础(Nature Neuroscience, 2019PNAS2019Nature Neuroscience, 2021)。神经环路的研究过去主要集中(zhong)在神经元-神经元之(zhi)间的作用,然而,脑中存(cun)在的(de)小胶质细胞(bao),这(zhei)些细胞(bao)在病(bing)理环(huan)境(jing)下介(jie)导的(de)神经环(huan)路可塑性的(de)作用及功能是什么,是(shi)当前神经科学领域研究的前沿和热(re)点(dian)


近日,张智/晋艳课题组与(yu)中(zhong)国(guo)科(ke)学(xue)院徐林团队(dui)联合(he)研(yan)究发现,生命早期炎症导(dao)致个体(ti)在青春期发育(yu)过程(cheng)中(zhong)前扣带皮(pi)层(ceng)(ACC)的小胶质细胞对生活中(zhong)的随机应激事件易感,继而过度吞噬神(shen)经元树(shu)突(tu)棘,使得ACC谷(gu)氨(an)酸神经元(ACCGlu)对抗(kang)应激(ji)的(de)能力减弱,从(cong)而(er)产(chan)生青春期的(de)抑郁(yu)情绪(xu)。成果以“Early-life inflammation promotes depressive symptoms in adolescence via microglial engulfment of dendritic spines为题(ti),202177日在线发表于《Neuron》杂志。


 

 论(lun)文通过在(zai)小鼠脑发(fa)育的(de)关键时间窗(出生后14天)腹腔给予(yu)脂(zhi)多糖(LPS建立炎症模型,探索小鼠从(cong)幼年到(dao)青春期发育(出生后(hou)45天)过程中(zhong),ACC小胶质细胞响应应激的模式。研究发(fa)现小鼠LPS注射6小时 ACC小(xiao)胶质细胞多种活(huo)化指标(biao)显(xian)著增(zeng)加(jia),24小(xiao)时(shi)后基(ji)本恢复有意思的(de)是(shi),在随后的发(fa)育过程中(zhong),生活(huo)中(zhong)一系列不可预测的应激事件(如断奶、分(fen)笼(long)、噪音和(he)打架等)均能导致LPS小鼠(shu)ACC小胶质细胞的再次活化,相较于正常小鼠明显易感(gan)


神经(jing)元活(huo)动(dong)依赖(lai)的活(huo)性变化控制了动(dong)物行为表型(xing)的输出。进一步的研究发现(xian),当应激(ji)来(lai)临,小(xiao)鼠ACCGlu活性的急性增加(jia)予以抵抗应(ying)激侵袭,对机体产生保护作(zuo)用;然而(er),青春期发育过程中持续出现的应激事件使(shi)得具有早期炎(yan)症经历小鼠(shu)的ACC小胶质(zhi)细胞频繁活化(hua),通过(guo)CX3CR1信号(hao)介导对ACCGlu树突棘的过度吞噬,从而形成长期的不(bu)良适(shi)应状态,即ACCGlu活性降低。最(zui)终(zhong), ACCGlu面对应激时被激活(huo)的能力下(xia)降(jiang),削弱(ruo)了机体(ti)(ti)对(dui)压(ya)力(li)挑战的(de)应对(dui),从(cong)而促进了青春期小(xiao)鼠抑郁(yu)情绪的产生。



模式(shi)图:生命早期炎症增加ACC小胶质细胞对神(shen)经元树突棘(ji)的吞噬而(er)导致青春(chun)期小鼠(shu)的抑郁样行为

  

中国科大生命科学(xue)与(yu)医学(xue)部博士研究生曹(cao)鹏(peng)和(he)陈昌茂博士,及安徽(hui)医科大学硕士(shi)研究生刘安为该论(lun)文的共(gong)同(tong)第一作者,张智,徐林和(he)晋艳为共(gong)同(tong)通讯作者。该研究的合作包括中国科大的周江宁、宋晓元(yuan)和张艳(yan)(附一院神经(jing)内(nei)科)课题组复旦大(da)(da)学丁玉(yu)强和安(an)徽医科大(da)(da)学王烈成课题组,以及西湖大学贾洁(jie)敏(min)课题组提(ti)供的转基因小鼠,得到了(le)国(guo)家基金委、合肥微尺(chi)度物质科学(xue)国(guo)家研(yan)究中(zhong)(zhong)心(xin)、合肥大科学(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)、中(zhong)(zhong)科院脑功能与脑疾(ji)病(bing)重点实验(yan)室和中(zhong)(zhong)国(guo)科学(xue)技(ji)术(shu)大学(xue)的资助(zhu)。

  

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